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准确认识丁丙诺啡的药理特性,充分发挥它的医疗作用

编辑:颁发时间:2012-11-15 11:40:26来源:admin 浏览:
准确认识丁丙诺啡的药理特性,  
充分发挥它的医疗作用  

北京大学医学部药物依赖性科研所  张开镐  

丁丙诺啡(buprenorphine, BUP)在疼痛治疗和药物依赖治疗有重要的价值。但在上一世纪末期,有些学者按照早期BUP的离体试验资料,将BUP划归mu-阿片受体局部激悦剂,并在某些动物疼痛模型所显示的镇痛作用呈钟型的剂量-效应曲线的作用模式误推导到人,视其在人镇痛作用存在升限效应(ceiling effect)或称平顶效应(plateau effect),没有将其纳入癌痛三阶梯治疗的用药品种。BUP在我国上市已近20年,由于受上述观点的影响,临床上没有将其作为治疗重度疼痛的首要品种;个别地区还因其曾被吸毒者滥用而禁止销售、使用。所以BUP在我国临床应用还是非常有限。但在欧洲和大洋洲临床应用BUP却有增无减,并继续展开BUP的基础药理科研和临床应用科研。积累的资料显示,BUP不是简单地药理性质类似于吗啡等阿片类药物,而是有着不同于其他mu-阿片受体激悦剂的药理特性。BUP不仅是注射剂用于急性镇痛,还有舌下片、透皮贴剂等多种剂型用于慢性疼痛、癌性疼痛、神经源性疼痛的止痛治疗,并且可替代美沙酮治疗阿片类物质成瘾者。BUP已成为疼痛治疗临床和药物依赖治疗临床备受眷注的药物。2008年欧美和大洋洲有关国家的药理学、毒理学、麻醉学及治疗疼痛等领域的专家在德国柏林举行会议,就BUP的药理学、毒理学多年科研成果实行探讨与评价。并在2018年的《Pain Practice》杂志上刊登了由多国学者协同署名的题为“Current Knowledge of Buprenorphine and Its Unique Pharmacological Profile”的综述文章,提供了有重要价值的BUP的药理特性和用途的新常识。它对准确认识BUP临床应用的有用性与安全性,充分发挥它的医疗作用有很大帮助。  
下面概要先容当前认识的BUP的药理特性:  
一. 按照现代药物受体理论,BUP在镇痛显示mu-阿片受体完全激悦剂的效应,而在呼吸抑制显示局部激悦剂的效应。  
专家们认为,按照药物受体理论,“局部激悦剂”这一术语不完全适用于BUP。BUP在镇痛显示mu-阿片受体完全激悦剂的效应,而在呼吸抑制显示局部激悦剂的效应。  
1. 以前从BUP在啮齿类动物的热刺激疼痛模型的镇痛作用呈现钟型量-效曲线,而将BUP在的镇痛作用理解为有升限效应(ceiling effect),导致BUP在临床有保存地使用。但在临床实践中却没有观察到BUP的镇痛作用出现升限效应或钟型量-效作用模式,注射用药、舌下用药和透皮用药治疗中度与重度急性疼痛、癌症与非癌症慢性疼痛均显示与mu-阿片受体完全激悦剂相似的镇痛作用。在有用镇痛剂量范围内,镇痛作用是随着用药剂量的增补而增强(图1)。在未完全占据mu-阿片受体的剂量下就可产生满意的镇痛作用,显示其mu-阿片受体完全激悦剂的性质。  
许多学者在大鼠和小鼠多种疼痛性质和强度的急性和慢性疼痛模型实行BUP镇痛效应的系统科研,结果表明,BUP对热致痛、急性炎症痛、急慢性内脏痛和神经源性的痛觉过敏与异常性疼痛等都显  
              
        图1.  BUP在人的峰镇痛效应的量-效关系  

示强的完全有用的镇痛作用。在完全有用的剂量范围内,BUP镇痛作用是呈线性的量-效关系。BUP的透皮制剂更有利于维持恒定的血浆药物浓度,既适合癌痛三阶梯治疗,也适宜非癌症慢性疼痛治疗用药。  
2. BUP的呼吸抑制造用不随着用机量的增补而加深,存在升限效应。  
呼吸抑制是阿片类药物遍及存在的不良反应。大多数阿片类药物引起的呼吸抑制是随着用药剂量的增补而加深。临床用药过量产生严重的呼吸抑制常有致命的危险。但阿片类药物的呼吸抑制效应不尽相同,BUP已被证实是呼吸抑制轻并有升限效应的的阿片类药物。在实验动物比较科研了芬太尼与BUP的呼吸效应,已证实BUP的呼吸抑制有升限效应(图2)。  
在自愿者实行的芬太尼与BUP呼吸抑制造用的比较科研中,在等镇痛剂量范围内(芬太尼0-9?g/kg, BUP 0-7?g/kg),芬太尼剂量依赖性的降低分钟通气量,3?gug/kg就出现呼吸不稳固,一个受试者用到最大剂量(500?g/70kg)出现长时间的呼吸暂停;BUP开始也出现相似的剂量依赖性的降低分钟通气量,然而,当剂量达到3?g/kg后,与芬太尼相反,呼吸抑制出现平顶(plateau),保持在基线的50%,  
              
图2. BUP和芬太尼(fentanyl)剂量升高对大鼠动脉  
二氧化碳分压(arterial PCO2)的影响  
                 芬太尼处置的大鼠arterial PCO2呈线性升高,  
BUP处置的大鼠arterial PCO2只有小的变化或没有变化。  
图中值为均数+-SEM。  
即使在高剂量(600?g/70kg)也没有出现潮式呼吸或呼吸暂停(图3),显示BUP在呼吸抑制效应呈现mu-阿片受体局部激悦剂的性   
图.3. 芬太尼(fentanyl)和BUP在人降低分钟通气量(ventilation,L/min)  
的剂量-效应关系。芬太尼有剂量依赖性减少分钟通气量,高剂量出现呼吸  
窒息(apnoea),而BUP开始出现剂量依赖性减少分钟通气量,达中、高剂  
量出现平顶(plateau)效应。  
 在探讨BUP在人的呼吸抑制与镇痛作用的效应特征的试验中,两组自愿者(每组10名),每人都分别接受BUP 3?g/kg 和6?g/kg,结果表明,剂量从3?g/kg到6?g/kg增补一倍,呼吸效应没有变化,而镇痛作用显著增补(图4)。由此看来,BUP在镇痛完全有用的剂量范围内呼吸抑制呈升限效应,而镇痛作用没有出现升限效应。因此,BUP临床治疗疼痛有很高的安全性。  
   
图.4. 两个剂量(3?g/kg和6?g/kg)BUP在人的呼吸效应(Breathing)  
与镇痛作用(Pain relief)  
二.BUP与阿片受体的相互作用  
专家们指出,BUP对传统的mu- delta-和kappa-阿片受体有较高的亲和力,对mu-阿片受体亲和力最强,呈激悦作用,对delta-和kappa-阿片受体呈拮抗作用,并与阿片受体家族的第四成员阿片孤儿受体(亦称阿片受体样受体opioid recepor-like,ORL-1)有一定的亲和力。尽管比对mu- delta-和kappa-阿片受体的亲和力低得多(见表1),而对BUP的药理性质有着复杂的影响,而吗啡等mu-阿片受体激悦剂对ORL-1受体没有亲和力。ORL-1受体是与传统阿片受体结构相类似而功能特性显著不同的受体,其被内源性配基孤啡肽(nociceptin/orphaninFQ)激活产生抗阿片效应。高剂量的BUP激活  
ORL-1受体,产生与内源性配基相似的效应,使BUP的奖赏效应不  
表1. BUP对阿片受体家族不同成员的亲和力(Apparent K1 values)[4]  
     Mu    Delta    Kappa    ORL-1  
大鼠脑a    0.08+-0.02    0.42+-0.04     0.11+-0.05    285+-30  
猴  脑b    0.08+-0.01    0.82+-0.11    0.44+-0.08    ND  

再增强。例如,每天用8mg丁丙诺啡维持的人产生的主观效应和欣快感与每天用120mg吗啡(分3次)和40-60mg美沙酮产生的效应相当,但若增补丁丙诺啡的剂量,其产生的欣快和满意感分值不随着增补(见图5)。皮下注射丁丙诺啡也不产生像静脉注射海洛因那样的快速的飘(high)和冲(rush)感,显示有限的滥用潜力。              
图.5. 丁丙诺啡(buprenorphine)和美沙酮(methadone)主观效应分值的比较   
横坐标为用药量(mg),纵坐标为主观效应分值  
近期的科研资料表明,ORL-1受体的内源性配基OFQ/N在吗啡依赖大鼠能阻断纳洛酮催促的湿狗样颤抖,而缺乏ORL-1受体基因的小鼠纳洛酮催促跳跃反应显著增补。由此推测,BUP有限的身体依赖性潜力不仅与BUP从mu-阿片受体解离缓慢,或不完全解离的动力学特征有关,还同BUP与ORL-1受体的相互作用产生抗阿片效应有关。  
 三.BUP的抗痛敏效应    
大多数阿片类药物在产生镇痛的过程中也增补脊髓和脊髓上的中枢部位内源性阿片kappa-受体激悦剂强啡肽的表达,增进中枢疼痛通路的敏化,出现镇痛耐受与痛敏,迫使临床大夫停用或改变使用阿片类药物。而BUP是阿片kappa-受体拮抗剂,有强的和持续较长时间的抗痛敏作用,连续用药不产生明显的镇痛耐受与痛敏反应,适合多种性质疼痛的镇痛治疗,尤其对神经源性疼痛。      
    四. BUP对免疫调节的影响  
阿片类药物急性与慢性用药对机体免疫反应和细胞免疫反应都有抑制造用,包括抗体产生、自然杀伤淋巴细胞活性、细胞活素表达、巨细胞活性。但并非所有阿片类药物都抑制免疫系统功能,BUP就是一个缺乏免疫抑制效应的阿片类药物。Gomez-Flores 和Weber实行的科研结果显示,BUP在大鼠中脑导水管周围灰质急性给药不引起脾自然杀伤淋巴细胞、T-细胞和巨细胞等功能的任何改变,而吗啡显著抑制上述免疫系统功能。后来Matucci等实行的比较BUP和芬太尼慢性给药在免疫系统功能影响的科研,结果也表明,BUP在自然杀伤淋巴细胞活性、淋巴细胞增殖、白介素-2和γ-干扰素等对抗微生物与抗癌细胞存活至关重要的免疫参数没有明显影响,而芬太尼可显著降低上述免疫参数。近期Frenchi等科研等镇痛剂量的BUP(0.1mg/kg)、芬太尼(0.1 mg/kg)和吗啡(10 mg/kg)在大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、自然杀伤细胞活性和肿瘤转移的影响。结果显示,在非手术大鼠,吗啡和芬太尼激活HPA,升高血浆皮质酮水平,降低自然杀伤细胞活性和增大肿瘤转移,而BUP没有这些作用。在行手术大鼠模型,只有BUP能改善手术应激引起的血浆皮质酮水平升高,自然杀伤细胞活性降低及增大肿瘤转移,吗啡和芬太尼加剧手术的应激反应。虽然这是在临床前从动物模型得到的资料,但其可以预示,BUP能够保护机体免遭手术应激引起的神经内分泌和免疫系统功能的改变。在癌症病人术后用药可减轻由外科手术应激引起的免疫抑制,对幸免手术后肿瘤扩散有重要作用。  
五.BUP在肾损伤病人及老年患者的用药  
老年患者遍及存在肾排泄功能随着年龄的增补而降低。高血压与糖尿病等疾病加速降低患者的肾功能。肾功能低下影响药物的代谢,对治疗药物的用药安全有直接关系。阿片类吗啡、可待因等药物的活性代谢物在肝脏形成,经过肾脏消除,对有肾功能低下的癌症与非癌症慢性疼痛病人实行止痛治疗,将产生代谢物与原型物的蓄积,引起严重的不良反应。对这类患者均需要考虑降低用药剂量,增补用药间隔。BUP与上述药物不同,其在肝脏代谢成代谢物,绝大局部由胆汁排泄,没有改变的原型经过粪便排出。对有肾功能低下的患者用药不产生药物蓄积,可以正常用药。所以,临床治疗疼痛,BUP是老年及肾功能低下疼痛患者开始用药的首选药物。    
结论  BUP在临床镇痛没有升限效应,呈现mu-阿片受体完全激悦剂的性质,并有强的持续较长时间的抗痛敏效应。呼吸抑制及奖赏效应有升限效应,对机体免疫反应与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能没有明显影响,显示BUP较高的安全性。对老年病人及肾功能损伤患用药不需要调整用药剂量与时间间隔。透皮制剂有利于维持恒定的血浆药物浓度。BUP的上述药理特性,使它在不同性质的急性与慢性疼痛治疗显示较大的优势与较高的医疗价值。  
              
(北京大学医学部药物依赖性科研所  张开镐) 
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