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阿片类药物治疗癌性神经病理性疼痛

编辑:颁发时间:2012-11-15 11:46:12来源:admin 浏览:
 
北京军区总医院     李小梅
 
癌性神经病理性疼痛(malignant neuropathic pain, MNP)是癌性疼痛中常见的疼痛类型。今年4月,《肿瘤学年鉴杂志》刊登了García de Paredes ML等学者对癌症患者NP产生率的多中心流行病学调查结果[1]:被调查的8615例癌症患者中,2567例(30%)伴疼痛,其中33%临床诊断为神经病理性疼痛,进一步按DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions)量表筛查,366例符合诊断准则,占癌痛患者的19%。
MNP一直是癌痛治疗领域的临床困难。阿片类药物在该类疼痛治疗中的作用曾争论颇多,局部科研结果显示,阿片类药物不能有用缓解此类疼痛。但是,随着近年基础和临床科研的持续丰富,该类药物在神经病理性疼痛治疗中的确切疗效逐渐被证实,并认为不同阿片类药物在MNP的临床作用特点和应用策略各有不同,现综述于后,希翼有助于临床治疗。
1、吗啡
1804年,德国药剂师Friedrich Sertürner首次从天然阿片中分离出一种生物碱,因发现其有催眠作用,遂以希腊睡梦女神Morpheus的拉丁语命名为“吗啡”。1827年,吗啡开始用于临床止痛治疗,历经80余年不衰,一直是强阿片类药物中的代表药物,也是WHO三阶梯镇痛原则中推荐的首选强阿片类药物。
2005年,《新英格兰医学杂志》刊登了加拿大学者对吗啡治疗神经病理性疼痛的科研结果[2],这是近年吗啡治疗此类疼痛中最受瞩目的临床科研。该科研为随机、双盲、活性安慰剂对照的四阶段交叉性科研,首要科研目标为最大耐受剂量下的平均疼痛强度,次要目标为疼痛对患者躯体功能、心理状态产生的影响、药物副作用、最大耐受剂量及生活质量等。共入组57例神经病理性疼痛患者,其中35例为糖尿病周围神经病性疼痛,22例为带状疱疹后遗神经痛,每位患者分别接受各5周的活性安慰剂(劳拉西泮)、加巴喷丁、吗啡、加巴喷丁联合吗啡治疗,四类药物的治疗顺序随机分配,服药的第3周达最大耐受剂量,第4周采用最大剂量维持治疗,第5周前四日逐渐减量,后三日停药。共41例患者完成了为期20周的临床试验和观察。
该科研结果显示,吗啡单药及吗啡联合治疗均有用减轻了患者的疼痛程度。吗啡单药治疗后患者的平均疼痛强度自基线值5.72降至3.70,治疗前后有显著差异。安慰剂、加巴喷丁单药、吗啡联合加巴喷丁单药治疗后的平均疼痛强度分别为4.49、4.15及3.06。与安慰剂比较,吗啡及吗啡联合加巴喷丁均显著缓解了患者的疼痛强度,联合治疗降低程度最显著,但与吗啡单药治疗并无显著差异(p=0.04),而与加巴喷丁单药治疗存在显著差异(P=0.001)。令人吃惊的是,一直作为神经病理性疼痛一线治疗药物的加巴喷丁与活性安慰剂相比,对患者疼痛强度的缓解并无统计学差异。此外,该科研还发现,联合治疗时吗啡及加巴喷丁的剂量比单药治疗低,但便秘的产生率比加巴喷丁单药高、口干的产生率较吗啡单药也显著增补。
该科研不仅再次证实了吗啡在神经病理性疼痛治疗中的客观疗效,还发现它能显著改善患者的情绪、减轻疼痛给患者带来的行动受限,也显著改善了睡眠和生活质量。
有的学者针对神经病理性疼痛形成机制实行药物联合治疗科研。Maria Osikowicz等[3]对实验动物CCI模型下,不同亚型谷氨酸受体拮抗剂联合吗啡治疗的疗效实行了观察,发现联合治疗能更有用的缓解实验小鼠的痛觉过敏和痛觉超敏。吗啡联合二甲胺四环素治疗神经痛的疗效也受到眷注[4]。科研者认为:作为半合成四环素的二甲胺四环素可有用抑制中枢神经系统的胶质细胞的功能,显著抑制神经病理性疼痛形成后的胶质细胞增生,有助于减少中枢敏化,还可减轻神经痛试验动物模型下对吗啡的耐受现象,显著增补吗啡的镇痛效果。
鉴于恶性肿瘤患者合并神经病理性疼痛时多伴感受伤害性疼痛,很难按上述科研准则展开针对MNP的近似临床科研,以客观判断止痛药物的确切疗效。但借鉴该科研结果、又考虑到阿片类药物在癌性疼痛中的核心地位,越来越多的肿瘤专业医生和姑息治疗专家开始重视并尝试把阿片类药物作为MNP的一线治疗药物,同时按照患者个体情况适当联合其它药物。笔者认为,在现阶段,这不失为一个最合理的选择。
2、羟考酮
为半合成阿片类药物,1916年首次由德国研制成功,有记载的临床使用始于1917年。近年,羟考酮的临床处方量快速增补,国际麻醉药品办理局2009年公布的数据显示:1998年全球羟考酮的销量为11.5吨,至2007年迅速增至75.2吨,其中美国的消费量达全球总量的82%,人均羟考酮的花费也居全球首位,加拿大、丹麦、澳大利亚和挪威列居其后。
羟考酮是此刻MNP治疗中作用最肯定、科研最多的纯阿片受体激悦剂[5]。与其它阿片类药物相比较,该药在神经病理性疼痛治疗中的优势明显:无论单药还是联合治疗都能显示较好的止痛效果。西班牙学者对366例神经痛患者 (平均年龄62.6岁; 61.2% 为男性)实行了为期1个月的止痛治疗及疗效观察,发现接受羟考酮治疗的患者能获得50.4%的疼痛缓解[1]。 Barrera-Chacon JM等[6]展开的一项有关盐酸羟考酮治疗脊髓损伤后神经痛的多中心、前瞻性、开放性的长期临床观察,在3个月的观察期内,可评价疗效的54例(94.74%)患者中,83%联合抗惊厥药物治疗。结果显示:羟考酮治疗后患者的平均VAS评分比治疗前明显下降(7.1±1.3vs.4.3±1.7,P<0.001)。

还有科研发现,羟考酮联合其它镇痛药物治疗可改善神经病理性疼痛的治疗效果。Gatti A等[7]采用羟考酮与对乙酰氨基酚的复合剂型治疗神经病理性疼痛,他们观察到该复合剂型能有用缓解患者的疼痛。李小梅等[8]应用盐酸羟考酮控释片联合加巴喷丁治疗癌性神经痛的科研发现,羟考酮单药使62.07%的患者疼痛程度降至轻度以下,其余患者接受羟考酮联合加巴喷丁治疗,也获得满意的疼痛缓解。

羟考酮在治疗神经病理性疼痛中显示的优势引起学者们的重视。澳大利亚科研者展开的有关羟考酮阿片受体亲和力的动物实验科研结果表明:与吗啡不同的是,羟考酮首要经过κ受体激悦作用实现镇痛效果;该科研小组延续的科研进一步阐明,κ-2b阿片受体亚型是羟考酮的首要激悦受体。然而,这一科研结果也引起了争论,局部学者认为羟考酮和吗啡近似,首要经过μ-受体激悦作用产生镇痛作用[9]
近期对羟考酮在治疗神经病理性疼痛中的作用机制科研愈加深刻:羟考酮在不同疾病状态下,具有不同阿片受体激悦作用。小鼠糖尿病动物模型下羟考酮首要激悦κ-受体,而在非糖尿病模型则为μ-受体为主型,且首要与μ1-受体结合,发挥止痛作用[10,11]。羟考酮在神经病理性疼痛治疗中的优势,还或许与其对κ-受体的选择性激悦作用有关。Sung B等[12]科研发现,神经病理性疼痛小鼠模型的机械痛敏与其脊髓背根神经节κ-受体mRNA表达增补有关。由此推断,羟考酮或许经过κ-受体激悦作用实现镇痛作用。
3、芬太尼
有关芬太尼治疗NP的基础和临床的随机对照科研,近期文献资料不多。
在NP治疗领域,芬太尼的临床疗效科研分为两方面。一是有关即释剂型芬太尼治疗已有阿片耐受的慢性NP患者爆发性疼痛的疗效观察,这是芬太尼治疗NP的首要临床科研方向。David M等[13]展开了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的开放性科研,入组对象为慢性持续性NP患者,包括糖尿病性外周神经痛(DPN)、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、神经损伤后神经痛及复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)。首要科研目标为患者出现爆发痛时即释型芬太尼含片的镇痛效果。共有79例患者加入随机双盲阶段的疗效观察,77人完成了全部治疗。与安慰剂相比,即释型芬太尼含片在给药10分钟时就显示出明显的镇痛效果,其作用可维持2小时,患者需要额外补充阿片药物的比例减少近4倍。63%的患者出现不良反应,首要为恶心(13%)、头晕(13%)、嗜睡(10%)及呕吐(5%)。Karanikolas M等[14]展开了一项小型前瞻性科研,观察了芬太尼静脉给药对16例围手术期NP患者的止痛效果,结果显示该治疗有用缓解了患者的疼痛。
芬太尼透皮贴剂治疗NP的临床疗效观察很少。约翰霍普金斯大学的Agarwal S等[15]对芬太尼透皮贴剂治疗慢性NP的科研具有代表性。该科研为前瞻性开放性科研,共入组慢性NP患者53例,其中外周神经痛25例,CRPS(复杂性区域疼痛综合征)19例,截肢后NP9例,观察时间16周,40例患者完成试验。结果发现,芬太尼透皮贴剂治疗后患者的疼痛程度明显降低,57%(30/53)患者疼痛缓解程度大于30%,37.4%患者获得生活质量改善。
4、美沙酮
上世纪30年代末期,为弥补或许因二战而出现的阿片原料不足,德国化学家首次人工合成了美沙酮,取名“Dolophine” ,该词源自拉丁文“do-lor”,意即没有疼痛。该药于二战结束后不久(1947年)引入美国,广泛用于戒断麻醉药品成瘾和止痛治疗。近年,美沙酮在癌性神经病理性疼痛治疗中的作用受到眷注。
美沙酮属于二苯基甲烷类,临床应用的美沙酮是左旋和右旋异构体混合的消旋体,左旋体的镇痛作用是右旋体的50倍,因此美沙酮的镇痛作用几乎完全来自于左旋体。做为纯阿片受体激悦剂,美沙酮首要与μ型阿片受体结合;该药还可拮抗NMDA受体,阻断NMDA受体兴奋所致的痛觉敏化,因此对MNP中枢敏化有治疗作用。
和其它阿片类相比较,美沙酮具有如下特点:清除半衰期长,约为72小时;生物利用度高达90%左右;单次给药止痛作用可持续4-8小时;脂溶性,蛋白结合率高,约为87-90%,首要经过肝脏P450酶代谢为无活性的吡咯啉和吡咯烷,所以没有其它阿片类药物代谢物的蓄积毒性;少局部原型从胆汁排出,因此其代谢对肝脏功能的依赖性比较强,肾功能衰竭的患者也不会导致药物蓄积中毒[16]
尽管美沙酮具备上述双重止痛机制,且价格低廉,但因为其熟知的作用是戒断阿片成瘾,加之半衰期长,体内代谢存在极大个体差异,所以限制了该药在癌痛领域特别是生理条件比较脆弱的老年及儿童癌痛的广泛应用[17]。此刻,对该药使用阅历丰富的医生多为姑息医学或止痛专家。
5、他喷他多(tapentadol,商品名Nucynta)即释片
该药由德国格兰泰制药企业及美国强生制药企业协同研制, 2008年1月23日美国强生企业向FDA提交他喷他多即释片的新药申请,同年11月21日获得批准。2009年2月17日,美国药品办理局(Drug Enforcement Agency,DEA)提议该药纳入II类管制药品目录,但强生企业基于该药临床前动物实验的结果(该药比吗啡的耐受性及药物滥用的风险低),试图申请将该药纳入III类管制药品目录,所以磋商与沟通导致该药上市时间延误,2009年6月22日EDA最终还是将该药列为II类管制药品。自2009年6月23日起,获得FDA及EDA双重批准的他喷他多在美国上市。2018年8月10日,该药经过欧盟分散式审批程序,获准在欧盟26个成员国使用,并将制成口服液和缓释剂型。
他喷他多是近25年来美国FDA批准的第一个新型中枢作用止痛剂,该药具有双重作用机制,不仅可激悦μ受体,还可作用于α2-去甲肾上腺素受体,抑制去甲肾上腺素的再摄取。其化学结构与曲马多近似,但止痛作用较强,介于曲马多与吗啡之间。此刻,美国FDA批准该药用于治疗中重度急性疼痛,但是鉴于在治疗慢性癌痛和神经病理性疼痛时,临床医生常在处方阿片类药物的同时,联合去甲肾上腺素再摄取抑制剂以增补阿片类药物的止痛效果,所以具有双重作用机制的他喷他多在慢性疼痛及神经病理性疼痛的应用前景广泛。
6、羟甲左吗喃(levorphanol)
也是具有双重作用机制的强阿片类止痛剂,用于治疗重度疼痛。该药于1948年首次在德国研制成功,是右羟吗喃的左旋异构体,属纯阿片受体激悦剂,可与μ,κ,δ型阿片受体结合,且与吗啡存在不完全交叉耐受。早在1971年就已展开了有关基础性科研。羟甲左吗喃作用与吗啡近似,作用强度为吗啡的4-8倍,口服4mg约相当于口服30mg吗啡,口服与静脉比约为2:1。与其它常用阿片类药物相比较,该药的半衰期较长,作用时间也较长,波动于4-15小时,首要用于慢性非疼痛及癌痛的治疗。除了对阿片受体的激悦作用外,该药还具备与美沙酮和氯胺酮相同的作用机制,即可与NMDA受体结合,阻断兴奋性氨基酸与之结合产生的中枢敏化。它对σ-受体的作用所呈现的SNRI类药物作用使之在神经病理性疼痛的治疗中渐受重视。科研使用的羟甲左吗喃标记放射性同位素氚,用于定位人类神经系统中的阿片受体。
2003年,美国加利福尼亚大学医学院的Michael C等[18]在《新英格兰医学杂志》颁发了有关羟甲左吗喃治疗周围性及中枢性神经病理性疼痛的随机对照科研结果,该科研共收集有用病例81例,随机接受高剂量及低剂量口服羟甲左吗喃治疗,观察时间持续11周(3周滴定,4周维持,之后4周再调整),低剂量组的平均使用剂量为2.7mg/d,高剂量组为8.9 mg/d,结果显示:高剂量组的疼痛程度缓解明显好于低剂量组。该科研一经颁发就受到遍及眷注,有些学者认为应从其多重作用机制上重新审视该药的临床应用,甚至认为该药是被遗忘的治疗NP的有用药物。近几年,有关该药用于神经病理性疼痛的临床科研逐渐增多,多肯定了其积极的止痛效果。
7、曲马多
为人工合成的弱阿片类药物,于1962年德国格兰泰有限企业研制成功。曲马多属于WHO三阶梯镇痛指南中的第二阶梯药物,它对μ、κ和δ受体的作用无明显选择性,相对而言,对μ受体有中度亲和作用,对κ和δ受体的作用较弱,其活性代谢物氧去甲基曲马多(O-desmethyltramadol)对μ受体的亲和力比曲马多强得多,是其发挥止痛作用的首要成分。曲马多对痛觉的上行传导和下行抑制系统能发挥双重作用,既可经过阿片受体的激悦作用抑制痛觉上行传导,产生止痛作用;还可经过对下行抑制系统中阿片受体的激活作用产生止痛效果。后者经过激活两条下行抑制传导通路实现:其一是中脑导水管周围灰质投射至脊髓的神经纤维,释放的神经递质为5-HT;其二是脑桥蓝斑核投射至脊髓的神经纤维,释放的神经递质为去甲肾上腺素。这两类纤维经过与脊髓抑制性中间神经元产生突触连接,间接抑制上行传导系统,实现止痛作用[19,20]
    鉴于曲马多存在双重止痛机制,近年该药逐渐用于神经病理性疼痛的治疗,并取得了显著效果。因此,2010版欧洲神经协会联合会(European Federation of Neurological Societies, EFNS)公布的《神经痛药物治疗指南》中采纳了有关临床试验的A类证据,把曲马多和其它阿片类药物、三环类抗抑郁药物、普瑞巴林、加巴喷丁协同列为一线治疗药物。
曲马多用于癌性神经痛的临床科研尚不多。Mishra S等[21]对癌性神经痛展开了前瞻性临床科研,共入组818例癌性神经痛患者,观察期持续长达6个月。结果显示,曲马多、可待因、吗啡与阿米替林、加巴喷丁或地塞米松联合治疗,均可使患者的疼痛获得显著缓解。
结语
综上所述,阿片类药物是治疗MNP的一类重要镇痛药物,多项临床试验均已经证实该类药物能有用缓解神经病理性疼痛。鉴于其种类和剂型丰富,药理特点、作用机制不同,宜继续深刻展开更多高质量的前瞻性随机对照科研,验证其治疗效果,并为临床治疗提供更有力的循证医学依据。
因MNP多与伤害感受性疼痛并存,客观上限制了临床展开高质量随机对照科研。因此,借鉴非癌性NP的临床科研结果仍是此刻MNP治疗的首要策略。
 
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