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普通口服固体制剂溶出度试验技艺引导原则

编辑:颁发时间:2018-02-26 10:49:07来源: 药物一致性评价 浏览:

普通口服固体制剂溶出度试验技艺引导原则

 

一、前言

本引导原则适用于普通口服固体制剂,包括以下内涵:(1)溶出度试验的一般请求;(2)按照生物药剂学特性建立溶出度准则的方法;(3)溶出曲线比较的统计学方法;(4)体内生物等效性试验豁免(即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验)的一般考虑。

本引导原则还针对药品的处方工艺在批准后产生变更时,如何经过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提议了创议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操纵条件实行了概述。

二、背景

固体制剂口服给药后,药物的吸取取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸取具有重要影响,因此,体外溶出度试验有或许预测其体内作为。基于上述考虑,建立普通口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度试验方法,有下列作用:

1.评价药品批间质量的一致性;

2.引导新制剂的研发;

3.在药品产生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大),确认药品质量和疗效的一致性。

在药品批准过程中确定溶出度准则时,应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出作为及药代动力学特性等因素,以包管药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。

对于新药申请,应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请,应在溶出曲线科研的基础上制定溶出度准则。无论是新药还是仿制药申请,均应按照可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果,制定溶出度准则。

三、生物药剂学分类系统

按照药物的溶解性和渗透性,推荐以下生物药剂学分类系统(BCS)(Amidon 1995):

1类:高溶解性高渗透性药物

2类:低溶解性高渗透性药物

3类:高溶解性低渗透性药物

4类:低溶解性低渗透性药物

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量准则的依据,也可用于预测能否建立优良的体内-体外相干性(IVIVC)。在37±1下,测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.08.0之间的溶出介质中的浓度,当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时,可认为是高溶解性药物。一般情况下,在胃肠道内稳固且吸取程度高于85%或有证据表明其优良渗透性的药物,可认为是高渗透性药物。

在禁食状态下,胃内滞留(排空)T50%时间为1520分钟。对于高溶解性-高渗透性(1类)及某些情况下的高溶解性-低渗透性(3类)药物制剂,以0.1mol/L HCl为介质,在适当的溶出度试验条件下,15 分钟的溶出度大于85%时,可认为药物制剂的生物利用度不受溶出作为的限制,即制剂的作为与溶液相似。在这种情况下,胃排空速度是药物吸取的限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢,创议在多种介质中测定溶出曲线。

对于低溶解性-高渗透性药物(2类),溶出是药物吸取的限速步骤,有或许建立较好的体内外相干性。对于此类制剂,创议在多种介质中测定溶出曲线。

对于高溶解性-低渗透性药物(3类),渗透是药物吸取的限速步骤,或许不具有好的体内外相干性,吸取程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。

对于低溶解性-低渗透性药物(4类),制备口服制剂比较困难。

四、溶出度准则的建立

建立体外溶出度准则的目的是包管药品批间质量的一致性,并提示或许的体内生物利用度问题。对于新药申请,应按照可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药品研发过程中的阅历,确定溶出度准则。如果稳固性科研批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效,也可按照稳固性科研用样品的数据制定溶出度准则。

对于仿制药申请,应按照可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据,确定溶出度准则。一般仿制药的溶出度准则应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异,但证明体内生物等效后,该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度准则。建立了药品的溶出度准则后,药品在有用期内均应符合该准则。

普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制方法:

1.单点检测

可作为常规的质量控制方法,适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。

2. 两点或多点检测

1)可反映制剂的溶出特征。

2)作为某些类型药物制剂的常规质量控制检验(如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂)。

采用两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制剂的特点,有助于质量控制。

(一)新化合物制剂溶出度准则的建立

考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa,同时,测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数或许有助于溶出方法的选择和建立。应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度准则的依据。如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异,应比较两种处方的溶出曲线并实行生物等效性试验。

应在适当、温和的试验条件下实行溶出度试验,比如篮法50100/分钟或桨法5075/分钟,取样间隔15分钟,获得药品的溶出曲线,并在此基础上制定溶出度准则。对于快速溶出的药物制剂,或许需要以10分钟或更短的间隔期取样,以绘制获得完整的溶出曲线。对于高溶解性(BCS 1类和3类)和快速溶出的药物制剂,大多数情况下,准则中采用单点控制即可,取样时间点一般为3060分钟,溶出限度通常应为不少于70%~85%。对于溶出较慢或水溶性差的药物(BCS 2类),按照疗效和/或副作用的特点,可采用两点检测法实行药品的溶出控制,第一点在15分钟,限定一个溶出度范围,第二个取样点(304560分钟)时的溶出量应不低于85%。药品在整个有用期内均应符合制定的溶出度准则。如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中产生改变,应按照该样品与关键临床试验(或生物等效试验)用样品的生物等效性结果,决定是否变更溶出度准则。为了包管放大生产产品以及上市后产生变更的产品持续的批间生物等效性,其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。

(二)仿制药溶出度准则的建立

按照参比制剂是否有公布的溶出度试验方法,可考虑以下三

种仿制药溶出度准则建立方法:

1.中国药典或国家药品准则收载溶出度试验方法的品种

创议采用中国药典或国家药品准则收载的方法。应取受试和参比制剂各12片(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,实行溶出曲线的比较。必要时,应实行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验,并按照试验数据确定最终的溶出度准则。复方制剂的国家药品准则未对所有成分实行溶出度测按时,应对所有成分实行溶出科研并确定在准则中是否对所有成分实行溶出度检查。

2.国家药品准则未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种

创议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法,应取受试和参比制剂各12片(粒),按照15分钟或更短时间间隔取样,实行溶出曲线的比较。必要时,应实行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验,并按照试验数据确定最终的溶出度准则。

3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种

创议在不同溶出度试验条件下,实行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较科研。试验条件可包括不同的溶出介质(pH1.06.8)、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。应按照生物等效性结果和其他数据制定溶出度准则。

(三)特例-两点溶出试验

对于水溶性较差的药物(如卡马西平),为包管药品的体内作为,

创议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法实行质量控制。

(四)绘图或效应面法

绘图法是确定关键生产变量(CMV)与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相干性关系的过程。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变(Skelly 1990, Shah 1992)。该方法的目的是制定科学、合理的溶出度准则,包管符合准则的药品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于科研CMV对药品性能的影响。其中一种方法如下:

1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂,并科研其体外溶出特征;

2.采用一定受试者(比如n≥12),对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品实行体内对比试验;

3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性,则将来生产的溶出特征符合限定的产品可保持生物等效。经过此项科研,可以为溶出度限度的合理设定提供依据。

采用绘图方法确定的药品溶出度准则可更好地确保稳固的药品质量和性能。按照科研的样品数,绘图科研可提供体内外相干性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。

(五)体内-体外相干性

对于高溶解性(BCS 1类和3类)药物,采用常规辅料和生产技艺制备的普通口服固体制剂,建立体内外相干性较为困难。对于水溶性差(如BCS 2类)的药物,有或许建立体内外相干性。

对于一种药物制剂,如果能够建立其体内体外相干性,则采用溶出度试验来预测药物制剂体内作为的质控意义就会显著提高,经过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品,而不合格的产品则不具有生物等效性。为建立药品的体内体外相干性,应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出作为的样品数据。如果这些样品的体内作为不同,可以经过调整体外溶出度试验的条件,使体外的数据能够反映体内作为的变化,从而建立体外-体内相干性。如果这些批次的体内作为没有差异,但体外溶出特性有差别,则或许需要经过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多情况下,体外溶出度试验比体内试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此,从质量包管的角度,创议采用较灵敏的体外溶出度试验方法,这样可以在药品的体内作为受到影响之前及时发现药品质量的变动。

(六)溶出度准则的验证和确认

一种体外检验方法的验证,或许需要经过体内科研来确认。在此情况下,应选用处方相同但关键工艺参数不同的样品展开科研。制备两批体外溶出作为不同的样品(绘图法),实行体内测试。如果两批样品显示了不同的体内作为,则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体内作为没有

差异,则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出限度的

合理性得到确认。总之,需要对溶出度准则实行验证或者确认。

五、溶出曲线的比较

药品上市后产生较小变更时,采用单点溶出度试验或许就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。产生较大变更时,则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下实行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时,可认为两者溶出作为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法实行溶出曲线的比较。

(一)非模型依赖法

1. 非模型依赖的相似因子法

采用差异因子(f1)或相似因子(f2)来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子(f1)法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异(%),是衡量两条曲线相对偏差的参数,计算公式如下:

 

其中n为取样时间点个数,Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值,Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。

相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数,计算公式如下:

 

其中n为取样时间点个数,Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值,Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。

差异因子和相似因子的具体测定步骤如下:

1)分别取受试(变更后)和参比样品(变更前)各12片(粒),测定其溶出曲线。

2)取两条曲线上各时间点的平均溶出度值,按照上述公式计算差异因子(f1)或相似因子(f2)。

3f1值越接近0f2值越接近100,则认为两条曲线相似。一般情况下,f1值小于15f2值高于50,可认为两条曲线具有相似性,受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。

这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较,采用本方法时应满足下列条件:

应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线实行测定。两条曲线的取样点应相同(如15304560分钟)。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。

药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。

第一个取样时间点(如15 分钟)的溶出量相对准则偏差不得超过20%,其余取样时间点的溶出量相对准则偏差不得超过10%

当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量85%时,可以认为两者溶出作为相似,无需实行f2的比较。

2.非模型依赖多变量置信区间法

对于批内溶出量相对准则偏差大于15%的药品,或许更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法实行溶出曲线比较。创议按照下列步骤实行:

1)测定参比样品溶出量的批间差异,然后以此为依据确定多变量统计矩(Multivariate statistical distanceMSD)的相似性限度。

2)确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。

3)确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。

4)如果受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度,可认为两个批次的样品具有相似性。

(二)模型依赖法

已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线,创议采纳以下步骤:

1.选择最适当的模型比较拟合准则批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出曲线。创议采用不多于三个参数的模型(如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型)。

2.按照各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。

3.按照参比样品拟合模型的参数变异性,设定相似区间。

4.计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD

5.确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。

6.比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内,可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。

六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度科研

在《已上市化学药品变更科研技艺引导原则》中,对于普通口服固体制剂批准上市后的变更,按照变更程度,已经对科研验证内涵及申报资料请求实行了阐述。按照变更程度和药物的生物药剂学特点,引导原则中提议了相符合的体外溶出度试验请求以及体内生物等效性科研请求。按照药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同,对体外溶出度试验条件的请求也不同。对于该引导原则中未提及的处方变更,创议在多种介质中实行溶出比较试验。对于生产场所的变更、放大设备变更和较小的工艺变更,溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。该引导原则推荐采用非模型依赖相似因子(f2)方法实行溶出度的对比科研,以确认变更前后产品质量是否一致。

七、体内生物等效性试验的豁免

对于多规格药品,溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格药品体内生物等效性试验的豁免。

当药物具有线性动力学的特点且不同剂量规格药品处方组成比例相似时,可对最大剂量规格的药品展开生物等效性科研,基于充分的溶出度比较试验,可以豁免小剂量规格药品的体内科研。处方组成比例相似性的判定可拜见《已上市化学药品变更科研技艺引导原则》中变更药品处方中已有药用请求的辅料项下的相符合内涵。新增规格药品生物等效豁免与否,取决于新增规格与原实行了关键生物等效性试验规格药品的溶出曲线比较结果及处方组成的相似性。溶出曲线的比较应采用本引导原则第五局部项下所述的方法实行测定和评价。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附录溶出度试验条件

 

一、仪器

篮法和桨法是此刻最常用的溶出度测定方法,具有装置简单、耐用及准则化的特点,适用于大局部口服固体制剂。中国药典收载的小杯法可视为桨法,适用于低剂量规格固体制剂的溶出试验。

通常应选用中国药典收载的方法,如篮法和桨法,必要时可采用往复筒法或流通池法实行体外溶出度试验。

对于某些药品或剂型,必须采用专门的溶出装置时,应实行详细的论证,充分评价其必要性和可行性。首先应考虑对法定方法实行适当的改装,确定是否能满足质量控制的请求。随着对生命科学及药剂学的深刻科研,或许需要对溶出度方法及试验条件实行改进,以包管获得更好的体内外相干性。

二、溶出介质

(一)溶出介质的选择

溶出度试验应尽或许在生理条件下实行,这样可以从药品体内作为的角度,更好地理解体外溶出数据。但常规的溶出度试验

条件不需要与胃肠环境严刻一致,应按照药物的理化性质和口服

给药后或许的暴露条件确定适当的介质。

溶出介质的体积一般为5009001000 mL,溶出介质的体积最好能满足漏槽条件,一般应采用pH1.26.8的水性介质。可采用不含酶的pH 1.26.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊情况下,可采用高pH的溶出介质,但一般不应超过pH 8.0

有科研表明,胶囊制剂在贮存过程中,由于明胶的交联作用或许会形成膜壳,因此或许需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶,以督促药物的溶出。但应按照具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中加入酶,并充分证明其合理性。

另外,尽量不采用水作为溶出介质,因为其pH值和表面张力或许随水的来源不同而不同,且在试验过程中也或许由于药物、辅料的影响而有所改变。对于不溶于水或难溶于水的药物,可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂,但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。另外,由于表面活性剂的质量或许存在明显差异,应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。使用准则化的或高纯度的表面活性剂可幸免上述影响。

不创议在溶出介质中使用有机溶剂。

某些药物制剂和组分对溶出介质中溶解的空气较为敏感,因此需要实行脱气处置。

(二)溶出介质的配制

 1  溶出介质

pH

溶出介质

1.0~2.2

盐酸溶液

3.8 4.0

醋酸盐缓冲液

4.5~5.8

醋酸盐或磷酸盐缓冲液

6.8~8.0

磷酸盐缓冲液

 

上述各溶出介质的组成和配制详述如下:

1.盐酸溶液

取下表中限定量的盐酸,加水稀释至1000mL,摇匀,即得。

2  盐酸溶液的配制

pH

1.0

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

2.0

2.1

2.2

盐酸

(mL)

9.00

7.65

6.05

4.79

3.73

2.92

2.34

1.84

1.46

1.17

0.92

0.70

 

2.醋酸盐缓冲液

2mol/L醋酸溶液:取120.0g114mL)冰醋酸用水稀释至1000mL,即得。

取下表中限定物质的取样量,加水溶解并稀释至1000mL,摇匀,即得。

3  醋酸盐缓冲溶液的配制

pH值

3.8

4.0

4.5

5.5

5.8

醋酸钠取样量(g)

0.67

1.22

2.99

5.98

6.23

2mol/L醋酸溶液取样量(ml)

22.6

20.5

14.0

3.0

2.1

3.磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液:取27.22g磷酸二氢钾,用水溶解并稀释至1000mL

0.2mol/L氢氧化钠溶液:取8.00g氢氧化钠,用水溶解并稀释至1000mL

250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中限定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后,再加水稀释至1000mL,摇匀,即得。

4  磷酸盐缓冲液

pH

4.5

5.5

5.8

6.0

6.2

6.4

6.6

0.2mol/L氢氧化钠溶液(mL

0

9.0

18.0

28.0

40.5

58.0

82.0

pH

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

0.2mol/L氢氧化钠溶液(mL

112.0

145.5

173.5

195.5

212.0

222.5

230.5

以上为推荐采用的溶出介质配制方法,如有特殊情况,科研者也可按照科研结果采用其他的溶出介质以及相符合的配制方法。

三、温度、转速及其他

所有普通口服制剂的溶出试验均应在37±0.5的条件下实行。

溶出度试验过程中应采用较缓和的转速,使溶出方法具有更

好的区分能力。一般情况下篮法的转速为50100 /分钟;桨

法的转速为5075/分钟。

对于容易产生漂浮的片剂或胶囊,在建立溶出度测定方法时

创议采用篮法。当必须采用桨法时,可使用沉降篮或其他适当的沉降装置。

参考文献

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